Corden Pharma C12-200說明書

Product name C12-200

Chemical name 1,1‘-((2-(4-(2-((2-(bis(2-hydroxydodecyl)amino)ethyl) (2-hydroxydodecyl)amino)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl)azanediyl)bis(dodecan-2-ol)

MW 1136.96

CordenPharma臨床使用的脂質納米顆粒（LNP）：您是否考慮了所有選擇？

脂質納米顆粒（LNP）是先進的遞送系統，可實現小分子干擾RNA（siRNA），mRNA的全身治療或CRISPR的治療潛力。這些系統是相對無毒的，導致小鼠的治療指數接近1000。陽離子脂質已被廣泛研究用于核酸的遞送，在過去幾年中特別關注mRNA和siRNA的遞送。它們是兩親性分子，包括胺，帶正電荷的頭基和通過連接子（例如甘油）連接的烴鏈或膽固醇衍生物。脂質的帶正電荷的頭基可以與帶負電荷的核酸發生靜電相互作用，并使它們截留在基于脂質的納米顆粒中。包含優化的可離子化陽離子脂質的LNP siRNA系統可表現出出色的體內效能 靜脈注射后，以低至0.02 mg siRNA / kg體重的劑量沉默小鼠的肝臟（肝細胞）靶基因。

利用陽離子脂質用于體外的mRNA轉染超過20年前描述的，通過在含有合成陽離子脂質N- [1-（2,3-二油酰氧基）丙基-N，N脂質體絡合的mRNA， N-*基氯化銨（DOTMA）和輔助脂質二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE），可實現高水平的翻譯蛋白。

常見的siRNA制劑包含四個成分：含胺的脂質或類脂質物質，磷脂，膽固醇和脂質錨定的聚乙二醇，其相對比例可對制劑效能產生深遠影響。例如，ONPATTRO ^TM被用于治療成人遺傳性甲狀腺素介導的淀粉樣變性的多發性神經病，它每3周一次靜脈（iv）輸注，劑量為0.3 mg / kg（患者體重少于100 kg） ）。LNP由siRNA（ALN-18328），膽固醇USP，DLin-MC3-DMA，DSPC，PEG ₂₀₀₀ -C-DMG （2：6.2：13：3.3：1.6）組成，以及注射用水（WFI）中的一些鹽（磷酸鉀，一水無水NF，氯化鈉USP，磷酸氫二鈉七水合物USP）。近，使用非常相似的LNP配方，將Patisiran開發為靶向野生型（wt）和突變型TTR的肝生產。

可電離的脂質和脂質納米顆粒：降低劑量的倡議

巨大的努力已被用于發現和開發可引導小干擾siRNA通過保護靶細胞內部的多種屏障的載體。為了提高RNA干擾療法的大潛力，需要提高遞送功效。通過組合合成和篩選不同類別的材料，已確定了一種制劑，該制劑能夠以低于0.01 mg ∕ kg的劑量在小鼠中進行siRNA定向的肝基因沉默。這種配方的潛力在非人類靈長類動物中得到了進一步驗證，在低劑量的0.03 mg ∕ kg劑量下，臨床相關基因轉甲狀腺素蛋白的敲除水平很高。評價了不同尾巴和胺基的篩選，報告了有趣的結構活性結果。關于尾巴的長度 大多數表現好的結構都具有長度為14個碳的尾巴。此外，沒有尾部長度少于12個碳原子的化合物介導的沉默大于30％。關于胺的頭基，在高性能的化合物中存在叔胺。對于前3個類脂，進行了siRNA 體內向小鼠肝細胞的遞送，并獲得了劑量依賴性基因沉默。與LNP01相比，一種化合物（特別是C12-200）的效價高出兩個數量級。

在各種疾病模型中可電離的基于脂質的LNP。

位于瑞士利斯塔爾市巴塞爾附近的瑞士CordenPharma公司已掌握了從幾克到幾千克規模的復雜磷脂衍生物（即，DSPG，DPPC，DSPC，SCS，MPEG衍生物）的全部化學合成方法，并且以合同聞名脂質和磷脂制造專業知識。近，我們開發了C12?200的制造工藝，現在已經準備好供潛在客戶進行評估，以尋求LNP和無IP脂質汽車的突破。C12?200的純度很高，并且工藝足夠堅固，可以開展GMP宣傳活動。