zedira轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑

轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶涉及許多生理過(guò)程。探索這些過(guò)程的一種方法是使用特定的抑制劑。除了天然存在的抑制劑（例如蛋白質(zhì)tridegin）以外，合理設(shè)計(jì)的合成小分子抑制劑（例如Z-DON（Z006））對(duì)于希望破譯單個(gè)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的神秘作用的科學(xué)家將具有不可估量的幫助。

在以下部分中，將介紹Zedira的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑系列，重點(diǎn)是它們各自的作用機(jī)理：

 

“ DON”化合物（含6-重氮基5-氧代-L-正亮氨酸的肽）

DON”化合物

這些有效分子是側(cè)鏈修飾的肽。親電子的“ DON”基團(tuán)取代了底物谷氨酰胺?；钚晕稽c(diǎn)半胱氨酰殘基攻擊羰基（1）。隨后的反應(yīng)導(dǎo)致氮的釋放（2）和在轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（3）活性位點(diǎn)上伴隨的不可逆烷基化。
 

Zedira開(kāi)發(fā)了經(jīng)常在科學(xué)文獻(xiàn)中使用的分子。 
 

• Z-DON（Z006； Z-DON-Val-Pro-Leu-OMe）Z-DON是一種非常有效且特異性的組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶阻斷劑（IC ₅₀約為0.02μM），可透過(guò)膜。
• Boc-DON（B003； Boc-DON-Gln-Ile-Val-OMe）Boc-DON是一種有效且特異性的組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑（IC ₅₀約為0.3μM），并且不能透過(guò)膜。
• TAMRA-DON（R002； N-（四甲基若丹明基）-DON-Val-Pro-Leu-OMe）TAMRA-DON是組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的熒光阻滯劑，IC ₅₀約為0.1μM。

B003Boc-DON-Gln-Ile-Val-OMe，Boc-DON
10毫克
385€

R002TAMRA-DON 
N-（四甲基Rhodaminyl）-DON-Val-Pro-Leu-OMe5 mg 
10 mg 
385€ 
575€

Z006Z-DON-Val-Pro-Leu-OMe，“ Z-DON”
10毫克
385€

Z011Z-（D）-DON-Val-Pro-Leu-OMe，Z-（D）-DON 
10毫克
415€

2-[（2-氧代丙基）硫基]咪唑鎓衍生物
 

2-[（2-氧丙基）硫基]咪唑鎓衍生物

這類(lèi)非肽基，活性位點(diǎn)定向分子是由默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme）在1990年代開(kāi)發(fā)的?；钚晕稽c(diǎn)半胱氨酰殘基攻擊類(lèi)似于谷氨酰??胺殘基的羰基（1）。然而，隨后的反應(yīng)導(dǎo)致互補(bǔ)硫酮（2）的釋放和半胱氨酸的乙?；?）（Freund等人，Biochemistry 1994，33：10109-19）。

即使分子被開(kāi)發(fā)來(lái)阻斷凝血因子X(jué)IIIa，該化合物也抑制組??織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（Barsigan等人，J.Biol.Chem.1991，22501-9）。

已經(jīng)在動(dòng)物模型中評(píng)估了該系列中的一個(gè)候選者（例如Shebuski等，血液1990，1455-9）。請(qǐng)注意，作者報(bào)告的血漿半衰期僅為5至10分鐘。
 

Zedira提供了硫代咪唑骨架的三種衍生物。
 

• T101（L-682.777）是組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶和凝血因子X(jué)IIIa的良好阻滯劑。兩種酶均被約0.25μM 的IC ₅₀抑制。
• D004（L-683.685）是組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶和凝血因子X(jué)IIIa的良好阻滯劑。兩種酶均被約0.35μM 的IC ₅₀封閉。
• D003是一種組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的弱阻滯劑，IC ₅₀約為1.0μM。

D0031,3-二甲基-2-[[（2-氧丙基）硫代]咪唑氯化物
100 mg 
480€

D0041,3-二甲基-4,5-二苯基-2-[[（2-氧丙基）硫代]咪唑三氟磺酸鹽
10 mg 
520€

T1011,3,4,5-四甲基-2-[[（2-氧丙基）硫代]咪唑氯化物
10 mg 
480€

天然抑制劑
 

邁克爾受體肽模擬物
 

賴(lài)氨酸類(lèi)似物-氯甲基酮

賴(lài)氨酸類(lèi)似物-氯甲基酮

早在1981年，德國(guó)伍珀塔爾的拜耳大學(xué)的一名化學(xué)藥劑師[Gerd Reinhardt，Ann。紐約學(xué)院 科學(xué) 1981，370，836.]設(shè)計(jì)了一系列直接作用的XIIIa因子阻滯劑。根據(jù)作者的說(shuō)法，該分子將底物胺結(jié)構(gòu)（賴(lài)氨酸共底物）與巰基試劑的化學(xué)反應(yīng)性（活性位點(diǎn)半胱氨酸攻擊氯甲基酮）結(jié)合在一起。該化合物也至少抑制組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。
 

C094甲苯磺酰基-ε-氨基
戊基-CMK1毫克
415€

C095Dansyl-ε-氨基
戊基-CMK1毫克
415€

Keillor抑制劑（丙烯酰胺衍生物）
 

未知的抑制模式